Peptidmedisiner er generelt definert som polymerer sammensatt av amidbindinger med færre enn 40 aminosyrerester.På grunn av den høye reseptoraktiviteten og selektiviteten til peptidmedisiner med lav risiko for bivirkninger, har det vært stor interesse for peptider fra farmasøytisk industri.I løpet av denne perioden var det også mange stjernemedisiner, som hovedsakelig var konsentrert i stoffskiftesykdomsindustrien, som GLP-1-analog somalutid, gastrisk hemmende peptid (GIP) glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) tesiparatid og andre doble -reseptoragonister.I tillegg, med fremveksten av PDC- og RDC-medisiner.For tiden inkluderer fremstillingsmetodene for polypeptidmedisiner hovedsakelig kjemisk syntese og biologisk gjæring.Biofermentering brukes hovedsakelig til å produsere lange peptider.Fordelene er lave produksjonskostnader, men manglende evne til å introdusere unaturlige aminosyrer i peptidsekvensen og manglende evne til å utføre ulike dekorasjoner på peptidkjeden.Derfor er bruken også sterkt begrenset.Kjemiske syntesemetoder inkluderer fastfasesyntese og flytende fasesyntese.Fastfasesyntese har en betydelig fordel fremfor væskefasesyntese: et overskudd av materiale kan brukes til reaksjonen for å sikre fullstendig kobling.Overflødige aminosyrer, krympemidler og biprodukter kan fjernes ved enkle rengjøringsoperasjoner, unngå komplekse etterbehandlings- og renseoperasjoner og forbedre arbeidseffektiviteten, så fastfase-syntesemetoden har vært den mest brukte."Råvarer for kjemisk syntese for syntese av peptider inkluderer utgangsmaterialer, reagenser og løsningsmidler."Kvaliteten deres, spesielt kvaliteten på det opprinnelige materialet, kan ha en annen innvirkning på kvaliteten på APIen.Utgangsmaterialet refererer hovedsakelig til de garanterte aminosyrederivatene for peptidkjedemodifiserte fettsyrer, polyetylenglykol osv. Som viktige strukturelle fragmenter er de klassifisert som materialer i API-strukturen, som er direkte relatert til kvaliteten på API.Derfor bør vi fokusere på kontrollen av utgangsmaterialet.
I. Rasjonaliser det innledende materialvalget
ICHQ11 foreslår klart at dersom et kjemisk produkt som selges på markedet brukes som en første råvare, trenger søkeren normalt ikke å diskutere rimeligheten.Kjemiske produkter som selges på markedet kan generelt ikke bare brukes som utgangsmaterialer for legemidler, men kan også selges i ikke-farmasøytiske markeder.Tilpassede og syntetiserte forbindelser tilhører ikke de kjemiske produktene som selges på markedet.Selv om det ikke er noe ikke-medisinsk marked for å beskytte aminosyrer for å oppfylle ICHQ11-definisjonen av kjemikalier som selges på markedet, er de kompakte, kjemisk distinkte og strukturelt klare, enkle å isolere og rense, og kan identifiseres og testes med vanlige analytiske metoder .De har stabile kjemiske egenskaper og er enkle å lagre, transportere og syntetisere
Ii.Kontroll av de aktuelle stoffene i utgangsmaterialet
De nevnte beskyttende aminosyrene er inkorporert i API-strukturen som en viktig strukturell del, som er direkte relatert til kvaliteten på API.Derfor bør vi strengt kontrollere urenhetsinnholdet i det opprinnelige materialet, forstå transformasjonen og fjerningen av disse urenhetene i den etablerte prosessen, og til slutt avklare forholdet mellom dem og urenhetene i API.
Forståelse av polypeptidmedisinutgangsmaterialer
For det tredje løsemiddelresten i det opprinnelige materialet
Generelt, gitt spesifisiteten til fastfasegenerering av peptider, vil en stor mengde løsemiddel bli brukt for å rense peptidharpiksen etter å ha fullført hvert trinn med aminosyrekobling og løsrivelse fra beskyttelse.Råpeptider oppnådd ved å sprekke peptidharpiksen vil også bli laget ved HPLC og frysetørket.Dermed er det liten risiko for at den lille mengden løsemiddel festet til de beskyttende aminosyrene vil bli levert til det endelige API.Spesiell oppmerksomhet bør imidlertid rettes mot rester av acetat-, butylacetat- og alkoholløsningsmidler, da disse løsningsmidlene kan forårsake bivirkninger med aktive aminosyrer eller peptidkjeder under aktiv kobling av aminosyrer.For eksempel, under aminosyrekobling, vil den gjenværende eddiksyren reagere med den eksponerte aminogruppen på peptidkjeden, noe som resulterer i den lukkede enden av peptidkjeden;Under aminosyreaktivitet kan det resterende alkoholløsningsmidlet reagere med den aktive karboksylgruppen, noe som fører til passivering av den aktive aminosyren, redusere ekvivalenten av aminosyren, og til slutt resultere i ufullstendig aminosyrekobling og mangel på peptidurenheter.Selskapet kontrollerer butylacetat, alkohol, metanol og eddiksyre i COA, og tar en aminosyre fra Zheng Yuan Biochemical som et eksempel.Standarden for butylacetat var ≤0,5 % butylacetat, som faktisk ble påvist å være 0,10 %.I henhold til ICHQ3C, butylacetat for tre typer løsemidler, sette standarden for 0,5% eller mindre i tråd med kravene til ICHQ3C, men vurderer butylacetat aminoacetylering kan føre til risiko, også håndtere butylacetat for å standardisere forskning , for å bestemme en mer passende standard.
Innleggstid: 29. august 2023